抑郁症（major depressive disorder）具有异质性，美国精神障碍诊断与统计手册第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， Fifth Edition， DSM-5）对抑郁症标注了8个不同的临床特征［1］，其中，伴非典型特征的抑郁症因难以识别、治疗困难和预后不良为众多研究者所关注［2, 3, 4］。非典型特征是抑郁症常常伴随的临床特征之一，占抑郁症总体人群的15%~50%［5, 6, 7］，我国最新数据显示非典型特征在抑郁症患者中占比为15.3%［8］。患者起病阶段个性发育尚未成熟，临床表现不典型，典型抑郁发作常见的生物学症状如失眠、食欲下降往往颠覆为贪睡、暴食和体重增加，情绪反应性强烈，因而导致临床难以识别［2］。伴非典型特征的抑郁症具有起病年龄早、病程冗长、共病率高、自杀风险高等特点［3， 5， 8］，尤其是对常规抗抑郁治疗反应较差、转躁风险高［4, 5］，其预后转归不定。
不同临床特征抑郁症的病理机制不尽相同，治疗反应也有差异。基于临床特征的抑郁症“亚型”“特征”分类，有利于结合患者的临床特征来优化治疗方案，进而实现抑郁症的“个体化治疗”［5］。目前，临床上对非典型特征的认识不足，对其诊断归类、治疗方案等方面尚未达成共识。鉴于此，中华医学会精神医学分会抑郁障碍研究协作组组织业内专家立足临床实践，在综合评价近年国内外相关文献的基础上，参考国内外指南［9, 10, 11, 12, 13, 14, 15］，提出针对伴非典型特征的抑郁症的评估与诊治建议。
在抑郁症的核心症状之外，自DSM-Ⅳ开始，明确了关于非典型特征的核心与附加症状条目，主要为显著的心境反应性（对于实际或潜在的积极事件有正性的心境反应），以及存在以下4条症状中的至少2条：过度进食或体重增加、睡眠过多、灌铅样麻痹（四肢有沉重、灌铅样的感觉）以及人际关系的被拒绝敏感（长期存在，不限于抑郁发作期）。DSM-5则补充了本次抑郁发作期间患者不符合忧郁型抑郁及伴紧张症的排除标准。此外，《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》将明显的焦虑情绪也纳入伴非典型特征的抑郁症的症状之一［11］。
伴非典型特征的抑郁症常于20岁及更早起病［2］，病程慢性化，起病后反复发作甚至终身发作，发作间期抑郁症状仅部分缓解［16, 17］。有研究发现伴非典型特征的抑郁症患者与双相障碍抑郁发作患者均有病程长、发作频繁、灌铅样麻痹、嗜睡、肥胖等临床特征，约45.4%伴非典型特征的抑郁症患者后续随访转为双相障碍［2, 3， 18, 19, 20］，提示诊断为伴非典型特征的抑郁症尤需重视筛查是否出现过轻躁狂或躁狂发作［21, 22, 23］，一旦发现有明确的轻躁狂或躁狂发作证据，应更改诊断为双相障碍。
伴非典型特征的抑郁症还有以下特点：女性比例高；自杀意念或企图较多，行为冲动性较大，共病其他精神障碍较多，包括边缘性、回避型、表演型人格障碍等；较低安全型依恋/较高焦虑-矛盾型依恋的人格特点；家族史多见心境障碍，尤其是双相障碍患者；治疗需要联用心境稳定剂［2， 7, 8， 17， 21， 24, 25］。这些临床特征也是患者功能损害重、社交困难、发作呈现慢性化的原因［18， 24， 26, 27］，伴非典型特征抑郁症的症状严重程度及疾病远期恶化的可能性也较抑郁症其他亚型高［2， 7， 24］。
伴焦虑痛苦的抑郁症患者情绪反应易与伴非典型特征的抑郁症相混淆，前者主要表现为异常激动或紧张，异常害怕可能发生可怕的事情，因担心而难以集中注意力并为此痛苦，异常的坐立不安，感觉可能失去自我控制或激越，这些临床特征与伴非典型特征的抑郁症患者其心境反应性有明确差异［1， 28］。
此外，伴混合特征的抑郁症在临床抑郁症患者中约占30%，伴非典型特征的抑郁症需要与这一常见亚型进行区分，主要的鉴别点见表1［29, 30］。还需要关注的是，伴非典型特征抑郁症的人际关系被拒绝敏感性和边缘性人格障碍相类似，有助于两者区分的临床特征见表2［2， 5， 28， 31, 32, 33, 34, 35］。
伴非典型特征抑郁症与伴混合特征抑郁症临床表现的比较
伴非典型特征抑郁症与伴混合特征抑郁症临床表现的比较
| 伴非典型特征的抑郁症 | 伴混合特征的抑郁症 |
|---|---|
| 约45.4%转相为双相Ⅰ型或Ⅱ型 | 20%~70%患者转相为双相Ⅰ型或Ⅱ型 |
| 强心境反应性 | 心境低落中混杂着高涨、激惹情绪 |
| 灌铅样麻痹 | 目标活动增多 |
| 情绪症状相对稳定 | 情绪症状高低波动，有循环的特征 |
| 睡眠增加 | 睡眠减少 |
| 体重指数较高 | 体重指数多正常 |
| 长期存在人际关系被拒敏感 | 人际交往中比平时更健谈、混杂着自尊心膨胀 |
伴非典型特征抑郁症与边缘性人格障碍临床表现的比较
伴非典型特征抑郁症与边缘性人格障碍临床表现的比较
| 伴非典型特征的抑郁症 | 边缘性人格障碍 |
|---|---|
| 终身患病率3.5% | 终身患病率5.9% |
| 女性比例高 | 男女无明显差异 |
| 强心境反应性，抑郁症状持续2周及以上 | 由于显著的心境反应所致的情感不稳定，抑郁症状短暂存在且多有应激因素 |
| 人际关系被拒绝的病理性敏感 | 不稳定、紧张的人际关系模式，在极端理想化和极端贬低之间交替变动 |
| 对抗抑郁药或电休克治疗反应明显 | 对抗抑郁药或电休克治疗反应不明显 |
| 可伴有自主神经功能紊乱表现 | 少有自主神经功能紊乱表现 |
| 明显体重增加或暴食行为 | 可能在暴食、消费、性行为、物质滥用、鲁莽驾驶等2个以上的自我损伤行为方面有潜在的冲动性 |
需从临床特征、既往病史、量表或问卷、实验室指标等维度进行评估，见表3［1， 13， 23， 27］。临床特征的评估主要依据DSM-5伴非典型特征的相关标注。如：显著的体重增加或食欲增加、睡眠增加、灌铅样麻痹和长期存在人际关系的被拒敏感等。量表与问卷的评估推荐结合使用17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale， HAMD17）、32项轻躁狂症状清单（32-item Hypomania Checklist， HCL-32）、心境障碍问卷（Mood Disorder Questionnaire， MDQ）、30项抑郁症状问卷（Inventory of Depressive Symptomatology， IDS-30）及英国生物银行心理健康调查问卷（UK Biobank Mental Health Questionnaire， MHQ）等，适用于快速评估（轻）躁狂病史和筛查非典型特征。个别量表中有一些条目针对了非典型特征的诊断标准进行评估［27， 34, 35］，例如：IDS-30量表中的条目4“嗜睡”、条目8“您对好的或所渴望事情的情绪反应”、条目12“食欲增加”、条目14“体重增加”、条目29“人际关系敏感度”和条目30“极度疲惫”。实验室指标尚需深入研究，临床缺乏特异性、敏感性俱佳的检测方法。
非典型特征评估方法
非典型特征评估方法
| 评估方法 | 工具与指标 | 优点 | 不足 |
|---|---|---|---|
| 临床特征评估 | DSM-5、《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》等 | 诊断正确性、避免误诊、漏诊 | 存在一定局限性，缺乏生物学特征 |
| 量表和问卷评估 | HAMD17、HCL-32、IDS-30等 | 简单易行，适用于快速筛查 | 易受主观因素影响 |
| 实验室检查评估 | |||
代谢指标 |
体重、体重指数、甘油三酯、胆固醇、脂蛋白、血糖等指标 | 直接测量、简单、临床容易操作 | 缺乏特异性 |
内分泌 |
皮质醇和瘦素水平 | 适用于临床研究 | 分泌水平受多种因素影响 |
免疫炎症 |
C-反应蛋白、IL-6等炎症因子 | 适用于临床研究 | 间接指标、缺乏特异性 |
脑电影像 |
视觉诱发电位、脑结构/功能特征 | 适用于临床研究 | 耗费高、缺乏特异性 |
注：DSM-5为美国精神障碍诊断与统计手册第5版；HAMD17为17项汉密尔顿抑郁量表；HCL-32为32项轻躁狂症状清单；IDS-30为30项抑郁症状问卷；IL-6为白细胞介素6
对于伴非典型特征抑郁症的诊断仍然基于症状学，推荐DSM-5作为临床诊断标准：目前或最近的抑郁发作或持续性抑郁的多数日子里，如下特征占主导地位：（1）心境反应性；（2）有下列2项（或更多症状）：A显著的体重增加或食欲增加；B睡眠增加；C灌铅样麻痹；D长期存在人际关系的被拒敏感，导致社交或职业功能明显损害；（3）在单次发作中，不符合“伴忧郁特征”或“伴紧张症”的诊断标准。
强调全病程的综合干预，参照《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》，包括：急性期（6~12周）、巩固期（4~6个月）和维持期（至少2~3年）。维持治疗至少8个月，可以减少抑郁复发风险［36］。基于评估的治疗有助于判断患者临床转归，伴非典型特征的抑郁症需全程监测躁狂/轻躁狂风险，如发现躁狂相关症状，应调整诊断与治疗方案。同时，临床医生不仅要关注疾病严重程度、临床风险等因素，还要兼顾其临床症状的特殊性、人格特征、家庭/社会支持、应激性事件、经济状况等，建立治疗联盟，制定个体化治疗方案。参照临床文献，按证据强度分为1~4级，结合临床实践，分为A~D推荐等级［37］。基于1 135篇有关伴非典型特征的抑郁症急性期治疗研究文献及网络Meta分析，我们对治疗方案进行相应临床推荐。
遵从抑郁症治疗的总目标：提高临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率；预防复燃和减少复发；提高生存质量，恢复社会功能，达到真正意义的痊愈。
1.充分评估、明确诊断：伴非典型特征抑郁症的评估与诊断，需全面结合临床特征、量表评估等指标。考虑到约45%伴非典型特征的抑郁症将转归为双相障碍，而非典型特征也常见于双相障碍抑郁发作阶段［18， 38, 39］，必须谨慎筛查躁狂或轻躁狂发作。相较其他亚型，伴非典型特征的抑郁症患者自杀风险更高，共病焦虑障碍、强迫症、物质滥用和人格障碍更常见［5， 16, 17］，需要加强关注。
2.制订个体化治疗方案：伴非典型特征抑郁症治疗药物的选择除考虑患者年龄、性别、躯体状况、药物耐受性与安全性等个体的临床特征外［40, 41］，还需注意嗜睡、食欲增加等非典型特征［42］，所以优先考虑镇静作用较弱，对食欲影响较小的药物［43, 44］。伴非典型特征的抑郁症患者共病焦虑障碍、人格障碍等更常见，可以结合心理治疗，包括心理教育、认知治疗、行为治疗等［45, 46］。
3.疗效评估与优化治疗：建议根据多维度的评估结果，与患者讨论决定下一步治疗方案（通常以HAMD减分率为疗效评价标准）。急性期评估建议2周一次，急性期末（12周末）治疗有效，进入巩固期治疗；4周末无效则需调整治疗方案。伴非典型特征的抑郁症患者复燃/复发风险高，巩固/维持期可以1~2个月一次系统评估与监测复燃风险。治疗过程中，还需全程监测药物等治疗的不良反应，评估社会功能、生活质量、躯体情况和存在的风险。尤其需要密切监测转躁风险，一旦转相应遵照双相障碍的治疗策略［47, 48］，建议用HCL-30筛查双相障碍的风险［49, 50］。
4周末无效患者的治疗方案调整包括：（1）强化初始治疗，包括增加抗抑郁药剂量，延长初始药物治疗时间（如4~8周）；联合心理治疗则需评估该心理治疗的适用性。（2）转换治疗：心理治疗的患者，可以考虑换用抗抑郁药治疗，也可以选择联合药物治疗；在监测安全性的基础上，不同种类药物替换必须有充分的清洗期。（3）强化联合治疗：伴非典型特征的抑郁症发展为双相障碍的可能性大，因此联合治疗策略可考虑：①加用心境稳定剂，例如锂盐或抗惊厥药；②加用第2代抗精神病药。其他联合治疗包括物理治疗，例如改良电休克疗法（modified electroconvulsive therapy， MECT）；心理治疗，例如认知-行为治疗（cognitive-behavioral therapy， CBT）、行为激活治疗（behavior activation）等。
4.转归与结局：伴非典型特征抑郁症的治疗流程见图1。
DSM-5为美国精神障碍诊断与统计手册第5版
伴非典型特征抑郁症通常对药物反应较差，是抑郁症治疗的难点［4， 51］。目前，临床上对这类亚型的药物治疗尚缺乏统一的指导建议，推荐的药物包括抗抑郁剂、心境稳定剂、抗精神病药等。
1.抗抑郁剂：加拿大情绪和焦虑治疗网络（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）指南指出：对于伴非典型特征的抑郁症，没有哪种抗抑郁剂被证明疗效更优（2级）。研究发现单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）对治疗伴非典型特征抑郁症有效［52, 53, 54］，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）对伴非典型特征抑郁症患者情绪与食欲的调节作用优于MAOIs和三环类抗抑郁药物（tricyclic antidepressants，TCAs）［5］。具体药物推荐如下：
（1）SSRIs：曾认为氟西汀（20~60 mg/d）［55, 56］ 和舍曲林（50~200 mg/d）［57, 58］对伴非典型特征抑郁症有效；其中，氟西汀证据等级为1级，结合安全性和临床实践，为1/A推荐。网络Meta分析结果提示舍曲林与安慰剂比较在急性期的治疗应答率无统计学差异（相对危险度0.69，95%可信区间：0.34~1.03），舍曲林及其他SSRIs有待进一步的研究验证。（2）选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）：代表性药物文拉法辛（75~225 mg/d）［59］、度洛西汀（60~120 mg/d）［60, 61］均为3/B推荐。（3）多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor，DNRI）：安非他酮（150~450 mg/d）［60， 62］相较于SSRIs改善睡眠和疲劳症状的效果或更好［63］（3/B）。（4）选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（noradrenaline reuptake inhibitor， NRIs）：瑞波西汀（8~12 mg/d）为3/B推荐［64］。（5）单胺氧化酶抑制剂：疗效确切，证据等级为1级［53, 54］。目前苯乙肼在临床上几乎很少使用，网络Meta分析显示苯乙肼和安慰剂比较在急性期的治疗应答率无统计学差异（相对危险度0.93，95%可信区间：0.36~1.49）。吗氯贝胺（150~600 mg/d）有一定疗效［65, 66, 67］，但是鉴于 MAOIs安全性问题仅作C级推荐。（6）TCAs：曾认为丙咪嗪（50~200 mg/d）对伴非典型特征抑郁症有效，但是Meta分析结果提示TCAs疗效不如MAOIs［53, 54］，网络Meta分析提示其在急性期治疗应答率与安慰剂无统计学差异（相对危险度0.90，95%可信区间：0.62~1.18），同时考虑其安全性及当前临床实际应用情况，仅作1/C推荐。（7）其他：圣约翰草提取物或能有效治疗轻、中度伴非典型特征抑郁症患者［68, 69］，但是网络Meta分析结果不支持这个结论（相对危险度0.78，95%可信区间：0.27~1.30），由于相关临床研究不足，尚需进一步研究确认临床推荐等级。
2.其他药物：心境稳定剂、抗精神病药等应用研究较少，临床上是否需要联用存在争议。基于循证证据与临床实践发现，联合丙戊酸盐有助于改善伴非典型特征抑郁症患者睡眠节律问题［70］（3/C）。存在双相障碍高风险因素的患者，可考虑早期联合使用心境稳定剂。另一方面，阿立哌唑辅助治疗能降低伴非典型特征抑郁症患者的抑郁评分，提升总体临床治愈率［71］（3/B）。癫痫共病伴非典型特征抑郁症的患者应用奥氮平可以改善抑郁症状［72］（3/B）。原则上，联合抗精神病药治疗伴非典型特征抑郁症建议使用中、低剂量，同时需长期随访和监测过度镇静以及对患者代谢等方面的影响。
临床联合使用的还包括抗焦虑药，丁螺环酮对于伴非典型特征的抑郁症具有增效作用［73, 74］（3/C）。联合吡啶甲酸铬治疗伴非典型特征的抑郁症疗效优于安慰剂［75, 76］。吡啶甲酸铬是一种铬元素的营养补充剂，可以增加胰岛素敏感性，下调5HT2A受体敏感性，被认为具有调节情绪和食欲的作用，其临床联合应用的优化效应仍需深入研究。
1.心理治疗：伴非典型特征抑郁症患者具有特定的人格特质［77］，共病边缘型人格障碍和回避型人格障碍的比例较高［34］。心理治疗， 特别是CBT被认为在急性期能够缓解抑郁症状［45］，其疗效可持续6个月及以上［78］。对门诊伴非典型特征的抑郁症患者进行1周2次CBT治疗，连续治疗10周，等效于MAOIs［45， 79］。CBT与药物治疗相比，更能改善患者的灌铅样麻痹症状［79］，还可改善残留问题，例如社交焦虑、适应问题等。结合临床实践及其在维持治疗中的价值，将CBT作为1/A级推荐。
伴非典型特征抑郁症患者具有强心境反应性，有专家认为围绕“行为激活”发展出来的一系列治疗措施对这类患者会有良好的疗效，行为激活治疗可以通过暴露于自然强化物来“激活”患者，从而改善抑郁症状［80, 81］。其他常用的心理治疗方法，如家庭治疗、精神动力治疗等，尚缺乏针对伴非典型特征抑郁症的相关研究。
2.物理治疗：MECT也能有效治疗伴非典型特征抑郁症［82, 83］（3/B），但需要严格掌握适应证。如症状严重、有严重消极自杀言行、伴发精神病性症状、对其他治疗反应差，以及因躯体疾病不能耐受药物治疗等，MECT可以快速缓解症状，通常需治疗6~12次，治疗的同时应根据具体情况联合药物治疗，以便在停止MECT后疗效得以维持。
3.辅助治疗：抑郁症的补充或替代治疗包括：光照疗法［84］，睡眠剥夺，运动治疗，瑜伽治疗，针灸治疗，营养食品疗法等［4］；这些治疗方法在伴非典型特征抑郁症中的疗效还有待进一步探索。
药物与非药物治疗推荐等级参见表4。
伴非典型特征抑郁症的药物/非药物治疗推荐等级
伴非典型特征抑郁症的药物/非药物治疗推荐等级
| 药物 | 类别 | 剂量范围（mg/d） | 用法 | 推荐等级 |
|---|---|---|---|---|
| 抗抑郁剂 | ||||
氟西汀 |
SSRIs | 20~60 | 单药或联合 | 1/A |
文拉法辛 |
SNRIs | 75~225 | 单药或联合 | 3/B |
度洛西汀 |
SNRIs | 60~120 | 单药或联合 | 3/B |
安非他酮 |
DNRI | 150~450 | 单药或联合 | 3/B |
瑞波西汀 |
NARI | 8~12 | 单药或联合 | 1/C |
苯乙肼 |
MAOIs | 15~75 | 单药 | 1/C |
吗氯贝胺 |
MAOIs | 150~600 | 单药 | 1/C |
丙咪嗪 |
TCAs | 50~200 | 单药 | 1/C |
| 其他药物 | ||||
丙戊酸盐 |
心境稳定剂 | - | 联合 | 3/C |
奥氮平 |
第2代抗精神病药 | - | 联合 | 3/B |
阿立哌唑 |
第2代抗精神病药 | - | 联合 | 3/B |
丁螺环酮 |
抗焦虑药 | - | 联合 | 3/C |
| 非药物治疗 | ||||
CBT |
心理治疗 | - | 联合 | 1/A |
MECT |
物理治疗 | - | 联合或单用 | 3/B |
注：SSRIs为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；SNRIs 为5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂；DNRI 为多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；NRIs为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂； MAOIs 为单胺氧化酶抑制剂；TCAs 为三环类抗抑郁药；-为无相关数据
伴非典型特征的抑郁症需要系统评估其非典型症状，结合DSM-5标准予以诊断，同时重视筛查双相障碍的风险。临床上伴非典型特征的抑郁症是治疗的难点，少有药物具有突出优势。结合国内外抑郁障碍防治指南与Meta分析，SSRIs氟西汀可以作为急性期治疗的1/A推荐，CBT在长期治疗中也具有一定的临床应用价值。对于SSRIs无效的患者，可以换用SNRIs或者安非他酮；或者添加丁螺环酮、心境稳定剂或中小剂量的抗精神病药。本文基于当前循证证据及临床实践，对伴非典型特征抑郁症的评估与诊断、治疗策略与方案等提供了专家建议，尚未解决的临床问题亟待更多临床研究以获得进一步的循证证据。
参与撰写及讨论人员：彭代辉、方贻儒（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）；陈炜（浙江大学附属邵逸夫医院）；何红波（广州市惠爱医院）；李凌江、张燕（中南大学湘雅二医院）；李涛（浙江大学附属精神卫生中心）；李晓白（中国医科大学附属第一医院）；刘铁榜、张迎黎（深圳市精神卫生中心）；陆峥（同济大学附属上海同济医院）；马现仓（西安交通大学附属第一医院）；司天梅（北京大学第六医院）；王刚（首都医科大学附属北京安定医院）；许秀峰（昆明医科大学附属第一医院）；张克让（山西医科大学附属第一医院）；张宁、姚志剑（南京医科大学附属南京脑科医院）
所有作者均声明不存在利益冲突
